30 ноября 1936 года в Свердловском районе г. Иркутска открылась школа № 46, позднее переименованная в 80-ю железнодорожную. Двухэтажное здание было рассчитано на 425 учеников. Первым ее директором стал Мартынов  Савелий Кузьмич, который преподавал химию и минералогию.  

В 1943 г. постановлением Совнаркома в стране было введено раздельное обучение мальчиков и девочек, которое продолжалось до середины 1950-ых годов. Девочки перешли на обучение в школу №42.  

До начала Великой Отечественной войны школа сделала два выпуска из десятого класса. Тринадцать выпускников школы ушли на фронт и пали смертью храбрых.  Память о них увековечена на мемориальной доске и в материалах школьного музея.

В 1945 -1949  гг. здание школы было обнесено колючей проволокой, так как оно было отдано под госпиталь для раненых пленных японцев. В кабинетах были оборудованы палаты и перевязочные.

В 1997 г. здание школы было закрыто на реконструкцию. В 2001 г. школа № 80 переехала в новое здание. Оно построено по специальному проекту, за который группе архитекторов была присуждена Государственная премия РФ. В школе обучается более тысячи учеников.

Многие из выпускников школы стали профессионалами с большой буквы. Золотой медалист Александр Вепрев занимал пост генерального директора корпорации «Иркут», Сергей Брилка был председателем Законодательного собрания Иркутской области второго созыва. Геннадий Машкин - писатель, автор повести «Синее море, белый пароход», Геннадий Смольков - лауреат Государственной премии в области науки и техники, создатель крупнейшего радиотелескопа, профессор Института солнечно-земной физики ИНЦ СО РАН, Адольф Филиппов - почетный метеоролог Иркутска, профессор, руководитель группы создателей географического атласа Иркутской области и другие.

В школе обучается более 1200 учеников. Школьная жизнь наполнена интересными и полезными делами. Это предпрофильная подготовка и энергоклассы, а также «Школа инженерной культуры» (профильное обучение в сотрудничестве с ИРНИТУ, ИрГУПСом, Иркутским авиационным заводом). Школа является ресурсным центром по робототехнике, территориальным ресурсным центром «Школы нового поколения». Проводится интересная работа по экологическому воспитанию детей.